что такое синергическое действие препарата
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
синерги́зм лека́рственных сре́дств (от греч. synergia сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарственные вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с.) или на разные (косвенный С. л. с.). Примером прямого С. л. с. может служить наркотическое действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологический эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патологического состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
При комбинации некоторых лекарственных веществ можно получить усиление действия одного из них (например, усиление аминазином наркотического влияния хлоралгидрата). Такое явление называется потенцированием. Когда оба вещества влияют на одни и те же системы организма и в одном направлении (например, потенцирование барбитуратового наркоза аминазином), потенцирование называется истинным. В отличие от этого, при ложном потенцировании вспомогательное вещество не оказывает активного фармакологического действия, а только ослабляет распад или замедляет выделение основного вещества (например, удлинение барбитуратового наркоза хлорацизином). Поэтому ложное потенцирование является одной из форм пролонгирования (длительного действия). См. также Лекарственные средства.
Смотреть что такое «СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» в других словарях:
Взаимодействие лекарственных средств — это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов[1]. Содержание 1 Фармацевтическое взаимодействие … Википедия
синергизм — (синергия) 1. Вариант реакции организма на комбинированное воздействие двух или нескольких лекарственных средств, характерное тем, что результирующее действие превышает действие каждой компоненты в отдельности. 2. Вариант комбинированного … Большая психологическая энциклопедия
Взаимоде́йствие лека́рственных сре́дств — количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных… … Медицинская энциклопедия
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА — лекарственные средства, простые и комплексные фармакологические препараты, применяемые в медицине и ветеринарии. Л. с. регулируют (стимулируют или ослабляют), а также восстанавливают нарушенные биохимические и физиологические процессы в организме … Ветеринарный энциклопедический словарь
ПОТЕНЦИРОВАНИЕ — см. Синергизм лекарственных средств … Ветеринарный энциклопедический словарь
Фармакодинамика — I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия
Ципролет — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Ципрофлоксацин — (Ciprofloxacinum) Химическое соединение … Википедия
Бетаципрол — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Веро-Ципрофлоксацин — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (греч. synergia содействие, соучастие) — результат действия совместно применяемых лекарственных веществ, выражающийся в суммации или потенцировании эффекта отдельно взятых веществ. Наблюдается при одновременном или последовательном (сукцессивном) применении лекарственных веществ. С. л. в. рассматривается как аддитивны и, если конечный эффект равен сумме эффектов каждого из компонентов комбинации лекарственных веществ (суммация эффектов). Когда лекарственные вещества вызывают совместный эффект, превосходящий сумму эффектов каждого вещества в отдельности, конечный результат оценивается как потенцированный С. л. в. (потенцирование эффектов).
В основе С. л. в. может лежать влияние одного вещества на фармакокинетику (см.) и (или) фармакодинамику (см.) другого. С. л. в., основанный на фармакокинетическом взаимодействии лекарств, может быть результатом: ускорения всасывания (напр., ускорение всасывания алкалоидов в жел.-киш. тракте при совместном применении их с антацидными средствами); замедления всасывания (напр., новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина); вытеснения одним веществом другого из связи с белками плазмы крови (напр., глюкокортикоидов салицилатами); увеличения проницаемости гисто-гематических барьеров для одного вещества под влиянием другого (напр., аминазин повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для маннитола); ингибирования ферментов, метаболизирующих другое вещество (напр., прозерин замедляет гидролиз дитилина, ингибируя холинэстеразы); замедления выделения почками одного вещества другим (напр., пробенецид и другие органические к-ты замедляют экскрецию пенициллинов и ПАСК).
С. л. в., основанный на фармакодинамическом взаимодействии, может быть результатом независимого воздействия веществ на разные функционально значимые биосубстраты (ферменты, мембранные или цитоплазматические рецепторы, ионофоры). Так, синергизм кардиотонического действия адреналина и кофеина обусловлен накоплением в миокарде циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что обусловлено активацией адреналином аденилат-циклазы и ингибированием фосфодиэстеразы под влиянием кофеина.
С. л. в. может быть также следствием воздействия лекарств на одни и те же макромолекулярные субстраты клеток. В зависимости от совпадения или несовпадения участков макромолекулы, с к-рыми взаимодействуют лекарственные вещества, наблюдается соответственно аддитивный или потенцированный синергизм.
Потенцированный синергизм широко используется в клин, практике, т. к. позволяет получить терапевтический эффект при меньших дозах комбинируехмых препаратов, в связи с чем уменьшается вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений. Однако в ряде случаев вследствие С. л.
в. возможно усиление нежелательных эффектов при одновременном или последовательном применении лекарственных веществ (см. Побочные действия лекарственных средств).
Библиография: Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, М., 1969; S с h е- I e r W. Grundlagen der allgemeinen Phar-makologie, Jena, 1980.
Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов
О статье
Авторы: Вагнер Х. (Университет Людвига-Максимилиана, Мюнхен, Германия), Ульрих-Мерцених Г. (Университет Фридриха-Вильгельма, Бонн, Германия)
Для цитирования: Вагнер Х., Ульрих-Мерцених Г. Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов. РМЖ. Медицинское обозрение. 2016;24(3):183-189.
В статье освещены вопросы исследования синергии и создание нового поколения фитопрепаратов
Для цитирования. Вагнер Х., Ульрих-Мерцених Г. Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов // РМЖ. 2016. № 3. С. 183–189.
Введение
В последние годы в фитомедицине ключевым моментом является исследование взаимодействия веществ, входящих в состав растительных препаратов. Одна из главных целей данной публикации – представить научные доказательства терапевтического превосходства многих растительных лекарственных препаратов, применяемых в традиционной медицине, по сравнению с их отдельными составляющими. Эффективность растительных составляющих, используемых в течение столетий, подтверждена во многих клинических исследованиях. Нам предстоит рассмотреть эффект синергии, который реализуется при действии растительных препаратов, представляющих собой соединения биологически активных компонентов и их продуктов, и заключается в повышенной эффективности таких препаратов.
В течение длительного времени механизмы, лежащие в основе эффектов синергии, оставались неисследованными. Только точное понимание этих механизмов позволит разработать новое поколение стандартизированных моно- и мультипрепаратов, оказывающих оптимальный эффект, которые будут не только отвечать современным стандартам качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, но и смогут дополнить или заменить синтетические препараты или антибиотики в лечении многих заболеваний. Важным обстоятельством, содействующим изучению взаимодействия компонентов препаратов, стали изменения, произошедшие в фармацевтическом законодательстве, требующие верификации эффективности компонентов, входящих в состав комбинированного фармацевтического препарата.
В 1970–1980-х годах из-за отсутствия высокотехнологичных аналитических и молекулярно-биологических методов выполнять эти требования было практически невозможно. В то время многие фармацевтические препараты не изучались в контролируемых клинических исследованиях, т. е. не имели достоверных, проверенных клинически доказательств их эффективности и безопасности. Кроме того, мелкие фармацевтические компании не имели достаточных финансовых средств для выполнения всех необходимых многочисленных сравнительных исследований относительно аналогов стандартных препаратов. К сожалению, крупные фармацевтические компании не были заинтересованы в проведении исследований комбинированных растительных препаратов.
Началу исследований синергии в фитомедицине способствовали два события: во-первых, это появление новых методов аналитической химии и молекулярной биологии, а во-вторых, неожиданно произошедшая смена парадигмы в химиотерапии. Это изменение заключалось в постепенном переходе от терапии монопрепаратами к терапии комбинированными препаратами, которые в настоящее время широко применяются во всем мире при лечении широкого круга заболеваний – инфекционных, в частности СПИДа, гипертонии, онкологических и ревматических.
В современной терапии онкологических заболеваний в недавнее время была обозначена концепция биомодулирующей комбинированной химиотерапии, которая заключается в своего рода согласованных действиях не на прямую, а с помощью подавления или активации различных процессов, необходимых для жизнеспособности опухоли (например, ангиогенеза и ингибирования онкогенов, индукции апоптоза, активации иммунной системы или борьбы с воспалительными процессами) и приводит к ее уничтожению. Эта концепция соответствует концепции многоцелевой терапии, которая будет описана далее в этом обзоре. Схожие методы являются основой традиционной китайской и аюрведической медицины. Нет сомнений в том, что монопрепараты, которые в большинстве случаев содержат несколько биологически активных составляющих, также могут проявлять эффекты синергии.
Почему наличие эффекта синергии важно и предпочтительно для фармацевтических препаратов? Стратегия комбинированной лекарственной терапии основана на понимании того, что многие болезни имеют несколько причин возникновения и сложную патофизиологию. Заболевания успешнее поддаются лечению при помощи правильно подобранных комбинированных препаратов, чем при использовании монопрепаратов, что было показано в ряде клинических исследований, проведенных в различных областях медицинской науки. Особенно это убедительно демонстрирует химиотерапия. Кроме того, уже известны несколько примеров эффектов синергии в классической фармакологии, хотя до сих пор не совсем выяснены их точные механизмы. В фитотерапии доказательство наличия эффектов синергии является сложной задачей в связи с тем, что растительные препараты представляют собой сложные смеси крупных соединений, с небольшим добавлением вспомогательных веществ и волокон, которые также могут взаимодействовать с другими компонентами препарата. Таким образом, концепция последних исследований в фитомедицине заключается в доказательстве наличия эффектов синергии.
Определение и доказательства эффекта синергии
Сложность однозначной формулировки универсального определения термина «эффект синергии» показана в достаточно большом количестве публикаций [1–11]. Наиболее применимым и показательным экспериментальным методом доказательства эффектов синергии является изоболический метод Berenbaum [11].
Для демонстрации изоболической картины действия смеси двух веществ могут использоваться модели исследования на животных или in vitro. Изоболической метод позволяет наглядно продемонстрировать взаимодействие доз отдельных компонентов на графике (рис. 1).
Комбинации доз представлены в геометрических точках с координатами, совпадающими по величине доз отдельных компонентов. Изобола подразумевает под собой линию или кривую между точками одного и того же эффекта. Для формирования изоболы необходимо знать количество отдельных компонентов в комбинации и оказываемый ими эффект. Для точного составления изоболы необходимы данные о нескольких комбинациях доз. Таким образом, концентрации веществ А и В, проявляющие эффект синергии, могут быть определены исходя из представленного графика.
При наличии истинной синергии для достижения должного терапевтического эффекта необходимо меньшее количество компонентов препарата. Достигаемый в таком случае результат может в несколько раз превзойти ожидаемый. Можно полагать, что уменьшение дозы при правильно выбранном сочетании растительных веществ с высокоэффективным синтетическим веществом уменьшит его возможные побочные эффекты.
Конечно, наличие эффекта синергии не может быть установлено только по результатам одного эксперимента, а есть ли он при терапевтическом использовании экстрактов – еще более сложно установить в связи с тем, что в экстракте обычно содержатся дополнительные вещества, способные проявлять себя во взаимодействии.
Механизмы эффектов синергии
Согласно результатам последних фармакологических исследований, молекулярно-биологических и клинических изысканий, актуальны следующие четыре механизма достижения синергии:
1) обеспечение многоцелевых эффектов синергии;
2) фармакокинетические или физико-химические эффекты, связанные с улучшением растворимости, скоростью резорбции и повышением биодоступности;
3) взаимодействие веществ и механизмов резистентности к бактериям;
4) устранение или нейтрализация неблагоприятных воздействий веществ, содержащихся в экстракте или добавленных к нему, в целях повышения эффективности получаемого в итоге препарата.
Рассмотрим подробнее указанные механизмы.
1. Обеспечение многоцелевых эффектов синергии
Решение задачи обеспечения многоцелевых эффектов синергии подразумевает под собой тот факт, что отдельные компоненты моноэкстракта или комбинации экстрактов будут направлены не на одну определенную цель, а на несколько целей сразу и, следовательно, взаимодействовать как агонисты и синергисты. Imming и соавт. [12] перечислили возможные важные цели воздействия лекарственных препаратов, это: ферменты, субстраты, метаболиты и белки, рецепторы, ионные каналы, транспортные белки, ДНК, РНК, рибосомы, моноклональные антитела и физико-химические механизмы.
Многоцелевой принцип действия фармпрепаратов будет особенно эффективным в случае развития негативных симптомов, сопутствующих болезни, когда сложный механизм заболевания требует сложного же, комплексного воздействия. В этой связи следует обратить внимание на поливалентные эффекты многочисленных вторичных составляющих препаратов, таких как полифенолы и терпеноиды. Первые обладают выраженной способностью связывать различные молекулярные структуры (белки, гликопротеины), вторые – сродством к клеточным мембранам, что обусловлено их липофильностью и способностью проникать через стенки клеток человека или бактерий. Многие растительные экстракты богаты составляющими этих двух категорий, поэтому способны значительно повысить общую эффективность при хорошей биодоступности.
Как показано на рисунке 2, при наличии в моноэкстракте смеси веществ, действие которых направлено на одну цель, можно ожидать только аддитивного эффекта. В случае же если действие отдельных составляющих направлено на несколько разных целей-мишеней, то возникает эффект синергии.
Williamson [13] был одним из первых, кто обратился к проблематике эффектов синергии и в обзорной статье описал некоторые взаимодействия растительных веществ и экстрактов.
Пример 1. Тетрагидроканнабинол обладает антиспастическим эффектом, а также оказывает галлюциногенное, противорвотное, анксиолитическое, противовоспалительное и обезболивающее действие. Данные эффекты были доказаны на иммуногенной животной модели рассеянного склероза [14]. Экстракт каннабиса с содержанием эквимолярного тетрагидроканнабинола был значительно более эффективен в своем спазмолитическом действии, чем один лишь тетрагидроканнабинол. Поскольку экстракт, не содержащий тетрагидроканнабинола, при предварительном изучении не вызывает сильного антиспастического эффекта, сопутствующие компоненты экстракта каннабиса, вероятно каннабидиол, могут вызывать эффекты синергии [15, 16]. Этот факт мог бы объяснить более сильную спазмолитическую эффективность экстракта.
Пример 2. В свое время проведены более 40 плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению стандартизированного экстракта зверобоя, который показан при легкой, средней и даже умеренно тяжелой депрессии. В том же числе несколько исследований в сравнении с синтетическими психофармакологическими препаратами (например, имипрамином, флумазенилом, флуоксетином или амитриптилином) [17–19]. В настоящее время, по данным большого количества фармакологических исследований, показано, что имеется несколько составляющих экстракта зверобоя – гиперфорин, гиперецин, аментофлавон, рутин и гиперозид [20–21]. Эти вещества ответственны за оказываемый зверобоем эффект. В нейрохимических исследованиях с различными рецепторами ЦНС с использованием связывающих радиолигандов in vitro было подтверждено преимущество антидепрессантной эффективности стандартизированных экстрактов зверобоя, которая может быть обусловлена взаимодействием нескольких его компонентов. В качестве мишеней для всех основных компонентов зверобоя выступают пре- и постсинаптические нейроны, гипоталамус и гипофиз [22].
Пример 3. Еще один пример многоцелевого принципа терапии – это препарат Иберогаст®, который состоит из девяти растительных экстрактов и применяется в качестве ведущего фитопрепарата для лечения функциональной диспепсии и моторных нарушений кишечника. Двенадцать клинических исследований, среди которых два посвящены сравнению Иберогаста с синтетическими препаратами цизапридом и метоклопрамидом, продемонстрировали полную терапевтическую эквивалентность Иберогаста с тем преимуществом, что на фоне приема фитопрепарата развивалось меньшее количество побочных эффектов. Эффективность Иберогаста связана с нормализацией нарушенной моторики желудочно-кишечного тракта за счет снижения желудочно-кишечной гиперчувствительности путем ингибирования воспалительных явлений, подавления желудочной секреции и воздействия на афферентные вегетативные нервные волокна.
В отличие от этого мультифитопрепарата синтетические монопрепараты цизаприд и метоклопрамид способствуют устранению только одного симптома функциональной диспепсии. Каждый растительный экстракт исследован на всех релевантных фармакологических моделях in vitro и in vivo. По результатам исследований выявлено, что все экстракты способствуют (некоторые из них синергически) общему фармакологическому эффекту (рис. 3).
В таблице 1 приведены дополнительные примеры моноэкстрактов, которые обладают эффектом синергии (такой вывод основан на результатах фармакологических и молекулярно-биологических исследований субфракций и отдельных соединений одиночных экстрактов).
2. Фармакокинетические эффекты: улучшение растворимости, скорости резорбции и повышение биодоступности
Не исключен тот факт, что некоторые вспомогательные соединения в растительных экстрактах – хорошо известные в фитофармакологии вещества, которые часто не обладают специфическим фармакологическим действием, например полифенолы или сапонины, но могут улучшать растворимость и/или скорость резорбции основных компонентов в экстракте и тем самым повышать его биодоступность, одновременно обеспечивая более высокую эффективность экстракта по сравнению с монопрепаратом. Например, эффективность экстракта листьев белладонны со своим основным веществом L–гиосциамином обусловлена наличием сопутствующих флавонол-тригликозидов в экстракте, которые действуют как катализатор резорбции [30]. Еще один пример – экстракт амми зубной. Ее основным веществом является келлин, который становится полностью биодоступным уже через 10 мин в сравнении с чистым эквимолярным келлином, биодоступность которого составляет 60 мин [31].
Аналогичное улучшение биодоступности вещества, связанное с полифенольными вспомогательными веществами, входящими в состав экстракта, было недавно обнаружено в работе Butterweck и соавт. [21]. Гиперицин из зверобоя продырявленного, который в течение длительного времени рассматривался как основной антидепрессант, сам по себе обладает лишь слабым антидепрессантным (ингибирующим моноаминоксидазы) эффектом, потому что его биодоступность крайне низка. Однако при сочетании гиперицина с полифенолом эпикатехином, процианидином, гиперозидом или рутином, которые обычно присутствуют в экстракте, плазменный уровень гиперицина существенно повышается, что вызывает выраженную антидепрессантную эффективность [32].
3. Эффект синергии и механизмы бактериальной резистентности
Третий вариант эффектов синергии известен в течение многих лет. Он возникает при сочетании антибиотиков с веществами, способными полностью или частично ингибировать механизмы резистентности бактерий. Самый известный пример такого сочетания – -лактамазный антибиотик пенициллин с клавулановой кислотой (сульбактам или тазобактам), который успешно ингибирует действие пенициллиназы [33].
Резистентность к антибиотикам у бактерий формируется по трем причинам: 1) происходит модификация участка бактерии, который является мишенью для антибиотика, что приводит к снижению эффективности препарата; 2) антибиотики разрушают или изменяют ферменты, производимые микроорганизмами; 3) формируется барьер, препятствующий внутриклеточному проникновению антибиотика [34].
Первая причина преодолевается пенициллинсвязывающими белками. Как известно, имеется большое количество природных веществ, которые способны преодолевать резистентность микроорганизмов, например, эпигаллокатехин галлат (EGCG) действует вместе с -лактамазным антибиотиком, воздействуя на пептидогликановые структуры клеточной стенки бактерий [35, 36]. Другие вещества действуют как ингибиторы топоизомеразы IV или синтеза РНК.
Преодоление второго механизма резистентности заключается в ингибировании лактамаз или других расщепляющих ферментов, которые генерируются бактериями. В данном случае EGCG также помогает преодолевать резистентность, например, золотистого стафилококка на фоне приема пенициллина [37].
В третьем случае развитие резистентности связано с уменьшением проницаемости стенки бактерии для антибиотиков и/или выкачиванием его из клетки («efflux pump») быстрее, чем антибиотик поразит свои мишени. Обычно ингибирующие вещества сами по себе не являются эффективными антимикробными препаратами, но оказываемое ими действие изменяет эффективность антибиотиков.
Природные вещества, способные преодолевать резистентность микроорганизмов, представлены в таблице 2.
Пример 1. Резерпин [43, 44] и карнозная кислота розмарина лекарственного [45] относятся к растительным веществам, обладающим свойствами ингибировать насосную функцию бактерий и снижать их активность.
Пример 2. Тимол и карвакрол, два основных соединения, входящие в состав эфирного масла тимьяна обыкновенного, выступают в качестве так называемых «мембранных пермиабилизаторов», которые могут способствовать проникновению антибиотиков через мембрану грамотрицательных бактерий. Листья же растения дополнительно содержат байкалеин – 5,6,7-тригидроксифлавон и его гликозид – 7-кислота глюкуроновая – байкалин, присутствующий в определенных видах шлемника. Эти флавоноиды обладают двумя примечательными синергическими эффектами с тетрациклиновыми и -лактамазными антибиотиками против метициллинустойчивого золотистого стафилококка (МУЗС) [46]. Байкалеин ингибирует транспорт тетрациклина посредством влияния на ответственный за происхождение флавоноидов ген tetK. При этом минимальная ингибирующая концентрация тетрациклина против МУЗС, составляющая 4 мг/мл, уменьшается. Отдельно представленный байкалеин также имеет эффект синергии с -лактамазными антибиотиками против штаммов МУЗС, которые не содержат tetK-генов.
Пример 3. Положительный эффект синергии обнаружен также между антибактериальными компонентами хмеля обыкновенного – ксантохумолом и лупулином – и некоторыми антибиотики (полимиксином, тобрамицином или ципрофлоксацином и др.) в отношении грамположительных и, в меньшей степени, грамотрицательных бактерий [47].
Пример 4. При лечении амфотерицином мышей, инфицированных Candida Albicans, в комбинации с экстрактом виноградных косточек из винограда культурного выявлено увеличение выживаемости по сравнению с контрольной группой, которая получала только амфотерицин [48].
Пример 5. Интересным является тот факт, что берберин также обладает эффектом синергии против кандидоза у мышей [49]. Поскольку большое количество эфирных масел с антимикробным и противогрибковым эффектами использовались и все еще используются внутрь для поддерживающего лечения инфекций дыхательных путей, а также наружно при лечении кожных инфекций, то в нескольких недавних исследованиях для улучшения противомикробного действия и уменьшения концентрации антибиотиков были объединены эфирные масла вместе с антибиотиками. Впервые в эксперименте in vitro с эфирными маслами душицы обыкновенной, пеларгонии ароматной и чайного дерева в комбинации с норфлоксацином и амфотерицином В были выявлены различные эффекты синергии против Bacillus cereus, B. subtilis, кишечной палочки, золотистого стафилококка и нескольких штаммов Candida, с одновременным уменьшением дозы антибиотиков [50, 51].
Одной из важных проблем человечества стало увеличение поливалентной лекарственной резистентности к штаммам туберкулеза и малярии. Согласно статистике ВОЗ (2004), 2 млн человек умирают от этих заболеваний ежегодно, в среднем смертность составляет 50–80% в течение 4–16 нед. с момента постановки диагноза. Значимой проблемой в борьбе с туберкулезом является способность микобактерий туберкулеза сохраняться в макрофагах в течение длительного времени, т. е. противотуберкулезные препараты должны воздействовать и на эти «спящие бактерии» в макрофагах. Несмотря на десятилетия долгих поисков эффективных натуральных веществ, они до сих пор не найдены. Использование в лечение туберкулеза лекарственных комбинаций с эффектом синергии смогло бы сыграть положительную роль.
Уже были выполнены первые эксперименты по объединению природных веществ с известными синтетическими препаратами, такими как изониозид, этамбутол, стрептомицин или пиразинамид, и доступны их первые результаты.
4. Устранение или нейтрализация неблагоприятных эффектов при помощи веществ, уже содержащихся в экстракте или добавленных к нему
Это четвертый эффект синергии, который реализуется в том случае, когда составная часть растительного экстракта или вещество, которое добавляют к нему, нейтрализует токсическое действие другого составляющего экстракта и, следовательно, способствует большей эффективности по сравнению с исходным препаратом. Примеры такого эффекта мы находим в традиционной китайской медицине, где используют термин «предварительно обработанные препараты», означающий, что препарат подвергался предварительной обработке – нагревался или к нему добавлялся спирт и т. д. [52].
Терапевтический подход
В предыдущей части этого обзора описаны фармакологические исследования, выполненные in vitro и in vivo, с помощью которых были определены эффекты синергии, присущие растительным комбинированным препаратам. Полученные результаты, однако, не обладают 100% доказанностью их терапевтического превосходства. Эти результаты должны быть проверены в контролируемых клинических исследованиях. Не стоит забывать и о возможных побочных эффектах растительных лекарственных препаратов в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками, которые были зарегистрированы в некоторых работах [53–56].
Поэтому крайне важны исследования по изучению свойств безопасности растительных препаратов (I–III фаза исследований), аналогичные исследованиям эффективности и безопасности синтетических препаратов, проводимым в целях получения права на регистрацию. В любом случае терапевтическое превосходство лекарственных комбинаций должно быть оценено в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
Наилучшим доказательством эффекта синергии являются сравнительные исследования с одним или несколькими стандартными препаратами, если это не противоречит этическим нормам. Основным критерием терапевтической эквивалентности является выраженность побочных эффектов по сравнению с препаратом сравнения.
Среди порядка 200 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на стандартизированных экстрактах растений в последние 10 лет, около 50% были выполнены в сравнении с несколькими синтетическими стандартными препаратами. В результате было продемонстрировано, что большинство растительных препаратов терапевтически эквивалентны синтетическим, а некоторые из них показали значительное превосходство над стандартными препаратами, выразившееся в меньшей частоте побочных эффектов и лучшей переносимости.
Например, стандартизированный экстракт зверобоя по сравнению с синтетическими психофармакологическими лекарственными средствами, используемыми для лечения мягкой и умеренной депрессии, обладает более низкой частотой развития побочных эффектов (1–3%) по сравнению с синтетическими трициклическими антидепрессантами (30–60%) и ингибиторами обратного захвата серотонина (15–30%). В таблице 3 приведены некоторые из наиболее значимых растительных препаратов, которые продемонстрировали терапевтическую эквивалентность и более низкую частоту развития побочных эффектов по сравнению с синтетическими препаратами, используемыми для лечения тех же заболеваний.
Однако в настоящее время, за исключением лишь нескольких растительных препаратов, не удалось еще определить терапевтические эффекты синергии в определенных комбинациях биологически активных соединений и молекулярно-биологические механизмы, лежащие в основе терапевтической эквивалентности. Тем не менее можно предположить, что терапевтическая эквивалентность должна быть обусловлена эффектом синергии, о чем свидетельствуют данные фармакологических исследований, приведенные в этом обзоре.
Следует отметить, что не только растительные монопрепараты или комбинации экстрактов способны проявлять эффект синергии, но и комбинации отдельных растительных веществ или экстрактов растений с синтетическими препаратами или антибиотиками образуют синергические соединения с выраженным усиленным лечебным эффектом. Например, в Таиланде для лечения тропической малярии с успехом используются следующие комбинации: производные артемизина в сочетании с мефлокином и лумефантрин в сочетании с доксициклином или тетрациклином [64]. Не исключено, что эти препараты будут эффективны и в других областях медицины. В традиционной китайской медицине также проводятся клинические исследования многокомпонентных растительных препаратов. Таково, например, исследование по изучению лечебного эффекта препарата среди 37 молодых пациентов, страдающих экземой [65], когда было выполнено большое количество фармакологических тестов, демонстрирующих, что только «цельные» растительные смеси производят оптимальный терапевтический эффект [66].
Таким образом, все последние разработки в фармацевтике преимущественно направлены на создание нового поколения фитопрепаратов, которые смогут применяться отдельно или в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками. Появление нового поколения фитопрепаратов будет способствовать развитию и признанию фитотерапии и определит ее возможности в лечении заболеваний, при которых до сих пор применялись только синтетические препараты.
Реферат подготовлен
к.м.н. О.И. Костюкевич по материалам статьи
H. Wagner, G. Ulrich-Merzenich «Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals». REVIEW (PART I). Phytomedicine. 16 (2009). 97–110.