что такое проспективное исследование в медицине

Виды клинических исследований лекарственных средств

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Источник

СТРУКТУРЫ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Медицинские исследования в соответствии с тем, как они описывают данные во времени, классифицируются на продольные и поперечные. Из продольных наиболее известны дорогостоящие проспективные исследования. Более распространены ретроспективные исследования (исследования типа сравнения с контролем), в которых сравниваемые группы пациентов (изучаемая и контрольная) выделяются по состоянию на текущий момент, а затем особенности группы в прошлом рассматриваются ретроспективно. Поперечные исследования (т. е. исследования в определенный момент времени) являются в основном описательными, но это не исключает попыток реконструкции причинно-следственных отношений по поперечным данным. Каждому типу исследования соответствуют свои стандарты качества его реализации и стандарты анализа данных.

Medical investigations according how they describe time-data are classified into longitudinal and diametrical. Among the longitudinal ones are very famous for wellknown/expensive prospective investigations. The retrospective investigations/or researches/are more popular (where there is a comparison with the control). In them, groups of patients (the studied and controlled ones) are identified by the condition at the current moment, and then the peculiarities of the group in the past are taken into consideration retrospectively.
The diametrical investigations (t. c. investigations at a certain moment) are mostly descriptive, but it does not exclude attempts to reconstruct causal-consequence relations according diametrical data.
Each type of investigation has its own standards of its realisation-quality and standards of analysing the data.

Источник

Наблюдательные исследования

Эффективность применения лекарственного препарата и его безопасность в лечении заболевания является основополагающим принципом в современной медицине. Поэтому создание лекарственных средств – это долгий, наукоемкий процесс. Все лекарственные средства, находящиеся в обращении, проходят одну и туже принципиальную схему выведения на рынок
Разработка и исследования действующего вещества

Действия, направленные на изучение свойств лекарственного препарата после получения регистрационного удостоверения и его допуска на фармацевтический рынок, называют пострегистрационными исследованиями. Они бывают в виде завершающего этапа клинических исследований, так называемая IV фаза, и наблюдательных (обсервационных) неинтервенционных исследований.

Задачи у этих форм изучения лекарственного средства, в целом одинаковые:

В результате исследователи получают максимальный опыт применения препарата. Известны случаи, когда, благодаря пострегистрационным исследованиям лекарственное средство снималось с розничной сети.

Но, несмотря на общность задач, подход к их решению в случаях клинических и наблюдательных исследований разный. При проведении клинического исследования изучение препарата проводится в соответствии со строгим протоколом, оно четко регламентировано и контролируемо принципами надлежащей клинической практики. К результатам и выводам приходят на основе тех или иных экспериментов. По степени вмешательства IV фаза клинического исследования почти всегда интервенционная в противовес наблюдательным исследованиям.

Объектом наблюдательного исследования является прошедшее государственную регистрацию лекарственное средство, разрешенное к использованию согласно инструкции, и назначаемое к применению лечащим врачом, не являющимся врачом-исследователем в понимании GCP.

Источник

Стоя на плечах гигантов: доказательства в медицине

h=173, m=7 (Google Scholar).
h=139 (WoS, Scopus).
>3,000 links/month (Google Scholar).
>1,500 links/month (Scopus, Web of Knowledge).

Эти цифры – не «страшный сон гуманитария» и не набор команд для запуска компьютерной программы, а всего лишь статистические «регалии» профессора медицины Стэнфордского университета Джона Иоаннидиса.

Джон Иоаннидис, профессор медицины Стэнфордского университета

В 2005 году этот ученый с греческими корнями, обладатель множества званий и наград, а потому заслуживший право быть членом alma mater величайших и не очень умов современности, опубликовал статью в журнале PLOS Medicine, назвав ее «Why Most Published Research Findings Are False» (букв. «Почему большинство опубликованных исследований являются ложными»).

Материал быстро собрал рекордное количество просмотров – более 2,5 млн кликов – и был назван материалом с самым большим количеством обращений (most-accessed) в истории сетевого научного журнала PLOS.

Чем был вызван ажиотаж?

Дело в том, что статья была написана на злободневную тему – достоверность и доказательность научных исследований в медицине.

Масла в огонь подлил и сам профессор: он заявил, что 85 % научных исследований в области медицины приводят к неверным или бесполезным результатам.

Естественно, тема произвела эффект разорвавшейся бомбы.

«Иоаннидис Возможно, один из самых влиятельных из ныне живущих ученых»

Принципы доказательной медицины

Конечно, Стэнфордские ученые имеют право вторгаться в любую область знания. Можно было бы оспаривать смелое заявление Иоаннидиса, если бы он вооружился субъективными данными, но он подкрепил свои рассуждения строгими математическими выкладками, графиками и статистикой. А с цифрами спорить сложно.

Но возникает вопрос: не значит ли теперь, что вся медицина должна быть пересмотрена? И возможно ли это в принципе?

Что делать, скажем, врачам-практикам? Как облегчить состояние пациента, если вся доказательная медицина ставится под сомнение?

Хорошо, 85 % исследований под вопросом, но значит, что на оставшиеся 20 % все же можно полагаться. Но как это сделать? Как отделить зерна от плевел?

На сегодняшний день доказательная медицина (evidence based medicine) – это лучший из имеющихся инструментов для связи и интеграции абстрактных клинических идей и клинической практики.

Базируется доказательная медицина на клинических исследованиях для оказания помощи пациентам.

Именно доказательная медицина позволяет применять к неким абстрактным данным точные оценочные критерии. В науке их принято называть валидностью, надежностью и объективностью.

Историческая справка

Становление доказательной медицины, какой мы ее знаем сегодня, началось в 40-е годы XX века. А фактическое рождение случилось в 1972 году, когда шотландский врач Арчи Кокрейн впервые сформулировал понятие и основные принципы доказательной медицины в книге «Эффективность и действенность: случайные размышления о службах здравоохранения» (Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services).

Позднее совершенствовать научную базу продолжили уже международные команды.

В 1992 году правительство Великобритании профинансировало создание Кокрановского центра в Оксфорде, задача которого – облегчить подготовку систематических обзоров рандомизированных контролируемых испытаний в сфере здравоохранения.

В настоящее время насчитывается тринадцать международных центров, которые координируют деятельность исследователей по всему миру.

На каких китах стоит доказательная медицина?

Принято считать, что в основе доказательной медицины лежат пять основных принципов:

Иоаннидис предлагает внимательнее присмотреться ко второму и третьему пунктам.

Какие бывают клинические исследования

Ниже приведем описания некоторых основных видов клинических исследований.

Мета-анализ

Комбинирование данных из множества различных исследований. Статистика, которая объединяет результаты отдельных исследований. Используется для проверки одной или нескольких взаимосвязанных научных гипотез.

Пример: Dai R., Hua W., Chen W., Xiong L., Li L. The effect of milk consumption on acne: a meta-analysis of observational studies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Dec;32(12): 2244-2253. doi: 10.1111/jdv.15204.

В этом мета-анализе на основе собранных публикаций из медицинских баз данных ученые привели свидетельства положительной корреляции между потреблением молока и возникновением акне.

Систематический обзор

Краткое изложение клинической литературы. Это критическая оценка всех исследований, посвященных конкретной проблеме. Исследователи ищут, отбирают и оценивают литературу по определенным критериям и делают вывод.

Пример: Rosko A. J., Vankoevering K. K., McLean S. A., Johnson T. M., Moyer J. S. Contemporary Management of Early-Stage Melanoma: A Systematic Review. JAMA Facial Plast Surg. 2017 May 1;19(3):232-238. doi: 10.1001/jamafacial.2016.1846.

Здесь ученые сделали систематический обзор имеющихся данных по диагностике ранней стадии меланомы.

Рандомизированное контролируемое исследование

Контролируемое клиническое исследование, которое случайным образом распределяет участников на две или более групп. В качестве контроля используются плацебо, активные препараты, отсутствие лечения, ретроспектива и т. д. Здесь часто применяется слепой или двойной слепой метод, когда испытуемые и/или исследователи не знают, кто в группе получает лечение.

Пример: Vissing A. E., Dierickx C., Karmisholt K. E., Haedersdal M. Topical brimonidine reduces IPL-induced erythema without affecting efficacy: A randomized controlled trial in patients with facial telangiectasias. Lasers Surg Med. 2018 Dec;50(10):1002-1009. doi: 10.1002/lsm.22953. Epub 2018 Jun 17.

В этом исследовании пациентов разделили на две группы в Дании и Бельгии и наносили препарат на одну сторону с определенным интервалом, в то время как другая сторона лица оставалась без лечения, затем сравнивали результат.

Когортное исследование (проспективное обсервационное исследование)

Клиническое исследование, в котором исследуемые, уже страдающие от какой-либо болезни или проходящие лечение, отслеживаются с течением времени и сравниваются со здоровой группой людей.

В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т. е. исходы наступают до того, как начато исследование.

Пример: Chlebus E., Chlebus M. Factors affecting the course and severity of adult acne. Observational cohort study. J Dermatolog Treat. 2017 Dec;28(8):737-744. doi: 10.1080/09546634.2017.1329500.

Исследование «случай-контроль»

Учитывают только результат и не учитывают временную составляющую. Исследователи отбирают людей с конкретной проблемой, проводят опрос и сравнивают их с контрольной (сравнительной, референтной) здоровой группой.

Пример: Lim S. K., Ha J. M., Lee Y. H. et al. Comparison of Vitamin D Levels in Patients with and without Acne: A Case-Control Study Combined with a Randomized Controlled Trial. PLoS One. 2016 Aug 25;11(8):e0161162. doi: 10.1371/journal.pone.0161162. eCollection 2016.

В это исследование были включены 80 пациентов с акне и 80 здоровых людей, у которых проводились измерения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) в сыворотке, собирались демографические данные, а затем делался вывод.

Перекрестное исследование

Наблюдение за определенной популяцией в определенный промежуток времени. В подобных исследованиях участники получают оба сравниваемых препарата/лечения, как правило, в случайной последовательности. В настоящее время этот вид исследований не распространен из-за побочных эффектов переноса при смене препаратов.

Также следует выделить:

Если клиническое исследование проходит на базе одного исследовательского центра, оно называется одноцентровым, на базе нескольких – многоцентровым.

Клинические испытания

Это своего рода клиническое исследование, предназначенное для оценки и тестирования новых препаратов, методик и т. д. Как правило, они проводятся в четыре этапа. Испытания на каждом этапе имеют разные цели и помогают отвечать на разные вопросы.

Фаза I
Исследователи впервые тестируют экспериментальное лечение на небольшой группе людей (около 20–80 человек). Оценивается безопасность, дозировка, побочные эффекты.

Фаза II
Экспериментальное лечение назначается большей группе людей (около 100–300 человек), чтобы посмотреть, является ли оно эффективным, и дополнительно оценить его безопасность.

Фаза III
Группа расширяется до 1000–3000 человек. Исследователи подтверждают эффективность, отслеживают побочные эффекты, сравнивают его с обычно используемым лечением и собирают информацию, которая позволит безопасно использовать экспериментальное лекарство или лечение.

Фаза IV
Постмаркетинговые исследования, которые проводятся после одобрения лечения сертифицированным органом, предоставление дополнительной информации, включая риски, преимущества лечения.

По законам Иоаннидиса

В середине XX века футуролог и фантаст Артур Кларк сформулировал «три закона Кларка», а именно:

По похожей схеме призывает действовать Иоаннидис.

Вот на что он советует обращать внимание при отборе научных исследований. Процитируем основные моменты.

Чем меньше исследований, проводимых в научной области, тем менее вероятно, что результаты исследований будут правдивыми

То есть с большей вероятностью можно получить результат в научных областях, где проводятся крупные исследования, такие как рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, которые являются своего рода эталоном в этой области. Если же выборка небольшая, то риски выше.

Чем меньше сила эффекта в научной области, тем меньше вероятность того, что результаты исследований окажутся правдивыми

Статистическая мощность – при проверке вероятность отклонения основной гипотезы в случае, когда конкурирующая (или альтернативная) гипотеза верна. Чем выше мощность статистического теста, тем меньше вероятность совершить ошибку.

Результаты исследований более вероятны в научных областях с большой мощностью, чем в научных областях, где эффекты невелики. Иными словами, результаты исследований, скорее всего, верны в рандомизированных контролируемых испытаниях фазы III или мета-анализе.

Чем выше гибкость в дизайне, определениях, результатах и аналитических подходах в научной области, тем меньше вероятность того, что результаты исследований окажутся правдивыми

Гибкость увеличивает потенциал для преобразования «отрицательного» результата в «положительный», и наоборот.

Опять-таки, в рандомизированных контролируемых исследованиях или мета-анализе делаются попытки стандартизации, что может увеличить долю истинных результатов. Конфликты интересов могут увеличить предвзятость (и не всегда по финансовым причинам), то есть любое отклонение результатов или выводов от истины или процессы, ведущие к такому отклонению.

Предвзятость, кстати, Иоаннидис называет в числе главных проблемных мест большинства исследований.

Чем «горячее» научная область, тем меньше вероятность того, что результаты исследований окажутся правдивыми

Поскольку многие команды работают над одной и той же проблемой и получают огромные объемы экспериментальных данных, время имеет решающее значение для победы над конкурентами. Таким образом, каждая команда может расставить приоритеты для достижения и распространения своих наиболее впечатляющих «положительных» результатов. «Отрицательные» результаты могут стать привлекательными для распространения, только если какая-то другая команда обнаружит «положительную» связь по тому же вопросу. В этом случае может оказаться привлекательным опровергнуть заявление, сделанное в каком-то престижном журнале.

Иоаннидис рассматривает каждый фактор в отдельности, но он также отмечает, что они часто влияют друг на друга.

Проблемы доказательной медицины в дерматологии

В отличие от других органов (которые поражаются, в среднем, около 50–100 заболеваниями), кожа как самый большой орган охватывает около двух тысяч чисто дерматологических диагнозов, и около трех тысяч пограничных, когда заболевания классифицируются как системные и могут поражать и кожу в том числе.

До сих пор медицина имеет ограниченное понимание причин и патогенетических механизмов большинства кожных заболеваний.

Существует, например, как минимум тысяча редких кожных заболеваний, для которых еще не проводились рандомизированные испытания, при этом смертность от подобных заболеваний велика.

По словам Naldi, Minelli, врачам все еще не хватает консенсуса в дефинициях дерматологических терминов для использования как в исследованиях, так и в повседневной практике. Единство мнений определяет четкость постановки диагноза.

И это одно из перспективных направлений развития доказательной медицины в целом и дерматологии в частности.

Уважаемые дерматологические сообщества:

Вывод

Доказательная медицина решает множество важных вопросов, но одновременно она порождает и вопросы новые, на которые не всегда имеется ответ.

Однако на сегодняшний день врачебное сообщество нуждается в доказательной медицине как в источнике правдивой и закономерной информации, сохраняя возможность мыслить, анализировать, воспринимать информацию критически, опираясь на фундаментальные знания.

Источник